Hola,
Lo que yo tengo entendido al respecto es que dichas memorias tienen cierto límite en cuanto a las lecturas/escrituras que pueden realizarse, pero, es un límite muy alto... no sé si hablamos de millones de lecturas/escrituras... y, en todo caso, también dependerá del programa: no todos los programas están escribiendo/leyendo continuamente del disco. Habrá lo que escriban más y los que escriban menos.
Para mí un programa "portable" es aquel que lleva consigo su configuración, y que no hace falta instalar. Da igual que esté en una memoria USB, en un CDROM, en un disquete... si puedo copiar el programa a "C:\" y hacerlo funcionar "sin más", es un programa "portable". Lo mismo conviene a veces llevar el programa en la memoria USB pero, no ejecutarlo desde ahí, sino copiarlo antes al disco duro. Además es posible que el disco duro sea más veloz, de modo que el programa se ejecutará más rápidamente.
Pero, en fin... no me hagas mucho caso... a ver qué dicen otros compañeros al respecto.